2016年9月，《Cerebral Cortex》杂志在线发表了中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心, 第三军医大学脑科学研究中心谌小维课题组题为“Sensory Response of Transplanted Astrocytes in AdultMammalian Cortex In Vivo”的研究论文，研究以封面文章的形式发表。研究利用双光子活体钙成像以及双束扫描电镜三维重构等技术，证实移植进入成年小鼠大脑皮层的星形胶质细胞不仅在形态，而且在功能上可整合进入宿主神经网络，为星形胶质细胞缺陷相关疾病的治疗提供了新的思路。第三军医大学脑科学研究中心张宽博士和第三军医大学劳动卫生学教研室陈纯海博士为论文共同第一作者，谌小维研究员和周舟副研究员为论文共同通讯作者。
作为一种重要的神经胶质细胞类型，星形胶质细胞在神经网络的信息整合过程中起到关键作用。例如，其可根据神经元的活动情况，来控制血管的收缩或舒张，从而对脑部氧含量的分配进行调控。但伴随着衰老以及各种神经及精神疾病的发生，星形胶质细胞会出现不同程度的功能损伤。越来越多的研究显示，星形胶质细胞移植确实可以对动物的认知和行为功能异常起到改善作用。并且有研究表明，移植星形胶质细胞的形态不仅与宿主细胞类似，而且还具有和宿主星形胶质细胞相同的分子表达特征。这些结果提示星形胶质细胞移植可以作为治疗星形胶质细胞功能障碍疾病的潜在手段。但是，目前有关移植胶质细胞的功能整合研究均停留在体外脑片的研究上。移植后星形胶质细胞是否可以在功能上整合进入宿主神经网络，并且参与信息处理目前还不清楚。
在本课题中，研究人员首先用双光子在体成像技术，在移植后不同时间点，对移植进入成年小鼠体感皮层的星形胶质前体细胞进行成像，以观察移植后星形胶质前体细胞在小鼠体感皮层的分化和存活情况。结果表明，移植进入成年小鼠皮层的星形胶质前体细胞在移植后12周便可分化为成熟的星形胶质细胞并且能够至少存活一年以上。另外，移植进入皮层的星形胶质细胞还能包绕血管，形成“终足”样结构。
已经知道，成熟星形胶质细胞可参与神经网络的功能信息整合过程。移植进入皮层的星形胶质细胞是否也可以在功能上整合进入宿主神经网络?为回答这一问题，研究人员利用在体双光子钙成像的方法，在活体小鼠体感皮层观察了移植星形胶质细胞在宿主神经网络的功能整合情况。研究发现，在移植后12周，移植星形胶质细胞便可以对小鼠的“足底电击”刺激产生“钙应答”反应。移植星形胶质细胞的钙反应幅度和潜伏期与宿主星形胶质细胞相比没有明显差异。
进一步研究发现，移植星形胶质细胞可以表达乙酰胆碱能受体，并且与宿主星形胶质细胞相同，移植星形胶质细胞上“足底电击”引起的钙信号是由乙酰胆碱能受体介导。利用双束扫描电镜三维重构技术对移植星形胶质细胞的突起进行了微尺度三维重构，发现移植星形胶质细胞不仅能和宿主神经元形成三突触结构，还可以与宿主神经元直接形成突触结构。这一结果为移植星形胶质细胞的功能整合提供了形态学基础。
研究发现移植星形胶质细胞可以在形态以及功能上整合进入成年动物皮层。此项研究为治疗星形胶质细胞缺陷有关的大脑疾病提供了潜在治疗手段。
封面图片：绿色荧光蛋白(绿色)和GFAP(红色)共标的移植星形胶质细胞在移植后12周可分布于成年小鼠皮层并呈现成熟星形胶质细胞的形态。宿主星形胶质细胞为GFAP(红色)单标的细胞。DAPI(蓝色)着色结构为细胞核。
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Sensory response of transplanted astrocytes in adult mammalian cortex in vivo
原文摘要：
Glial precursor transplantation provides a potential therapy for brain disorders. Before its clinical application, experimental evidence needs to indicate that engrafted glial cells are functionally incorporated into the existing circuits and become essential partners of neurons for executing fundamental brain functions. While previous experiments supporting for their functional integration have been obtained under in vitro conditions using slice preparations, in vivo evidence for such integration is still lacking. Here, we utilized in vivo two-photon Ca2 imaging along with immunohistochemistry, fluorescent indicator labeling-based axon tracing and correlated light/electron microscopy to analyze the profiles and the functional status of glial precursor cell-derived astrocytes in adult mouse neocortex. We show that after being transplanted into somatosensory cortex, precursor-derived astrocytes are able to survive for more than a year and respond with Ca2 signals to sensory stimulation. These sensory-evoked responses are mediated by functionally-expressed nicotinic receptors and newly-established synaptic contacts with the host cholinergic afferents. Our results provide in vivo evidence for a functional integration of transplanted astrocytes into adult mammalian neocortex, representing a proof-of-principle for sensory cortex remodeling through addition of essential neural elements. Moreover, we provide strong support for the use of glial precursor transplantation to understand glia-related neural development in vivo.
