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培育“仿真大脑”,阐明疾病机理

日期:2017-03-13 11:30:13


深入剖析人类大脑,我们会发现大脑的每一部分都有着令人惊叹的组织构造。大量神经束构成神经传导通路使神经冲动得以逐级准确传递。大脑皮层(灰质)内逐层精确分布的神经元彼此紧密连接形成复杂而精确的神经网络。如此有序的构造说明每一个神经元的分裂和生长都被精确调控着。


一旦这种调控机制遭到破坏,那后果将十分可怕,对患者的认知和智力水平都会产生严重的影响。

以结节性硬化症(TSC)这一罕见的遗传病为例,TSC 患者的 TSC1 或 TSC2 基因存在突变。通常由这两个基因编码的蛋白质共同作用可以抑制 mTOR 的活性,而 mTOR 信号通路是神经元(以及其它细胞)内多种细胞生长信号的关键开关。

如果 TSC1 或 TSC2 蛋白不能正常工作,持续激活的 mTOR 通路就会使神经细胞不停地生长和分裂。这样大脑内就会被这些无序生长的良性结节占据,神经网络也因此被破坏。


诺华生物医学研究中心(NIBR)神经科学研究小组的科研人员一直试图弄清基因突变、细胞通路异常以及大脑内神经细胞无序生长这三者之间的内在关系。为了实现这个目标,他们将诱导多能干细胞技术和三维细胞培养技术相结合,将 TSC 患者和健康个体捐献的细胞重编程培育成神经元并模仿大脑皮质中细胞的分层构造使之形成微型类大脑结构,就像一个装在培养皿中的“大脑”。

这个类大脑模型是由 NIBR 神经科学家 Ajamete Kaykas 和 Max Salick 利用多能干细胞诱导技术培育的,它最初来自于一个健康人的体细胞。在该模型中,一种神经元特有的细胞骨架蛋白β3 微管蛋白(β3 tubulin)被染成红色。图中,颜色越红的区域,就表示有越多的神经元聚集。在生长到 14 天的时候,这个器官模型的神经元已经开始分层聚集,如同处于发育状态的大脑皮层。

这样的器官模型使得 Kaykas 和 Salick 能够在一个在类似大脑皮层的自然三维结构中研究结节性硬化症的疾病发展,同时这个模型也可以用于测试潜在的治疗方法是否有效,即在培养皿内进行早期疗效试验。作为 NIBR 神经科学研究小组的一名高级研究员,Kaykas 表示非常兴奋能有机会在一个完全人源化的系统中研究 TSC 以及其它因 mTOR 通路异常激活引起的疾病。

他说:“如今将人的皮肤或者血液细胞还原到胚胎干细胞的状态并继而将其诱导成其它任意人体细胞这一技术,就像“游戏规则改变者”一样极大地改进了我们构建人类疾病模型的能力。”


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